한국오노약품공업(대표이사·키시 타카시)과 한국BMS제약(대표이사·박혜선)은 지난 10월19일부터 23일까지 독일에서 개최된 유럽종양학회(European Society for Medical Oncology, ESMO)에서 옵디보와 여보이 병용요법에 있어 신세포암 환자 대상 임상연구인 CheckMate-214, 흑색종 환자 대상 임상연구인 CheckMate-067, 요로상피세포암 환자 대상 임상연구인 CheckMate-032, 그리고 대장암 대상 임상연구인 CheckMate-142의 결과를 발표했다고 밝혔다.

그 결과, 옵디보-여보이 병용요법은 신세포암에서 치료 중단 후에도 수니티닙 대비 안정적인 상태를 지속했으며, 높은 반응률을 기록했다.

아울러, 흑색종에서 여보이 또는 옵디보 대비 지속적이면서 장기적인 생존 혜택을, 또한 요로상피세포암에서는 옵디보 단독요법 대비 우수한 치료 효과를 입증했다. 또한, 옵디보-여보이 병용요법은 대장암에서 고무적인 생존 혜택을 확인했다.

△신장암: CheckMate-214

임상연구 CheckMate-214은 이전에 치료받은 적이 없는 중등도 및 고위험군(Intermediate/Poor Risk) 진행성 신세포암 환자를 대상으로 옵디보와 여보이 병용요법과 수니티닙을 비교하는 무작위 배정의 3상 연구이다. ESMO에서 발표된 내용에 따르면, 최소 30개월 추적 관찰한 결과, 옵디보-여보이 병용군의 36%가 생존하여 후속 치료를 필요로 하지 않았으며, 수니티닙군의 경우 16%를 기록했다.

약물치료를 중단한 후 2년이 지난 시점에서도, 옵디보-여보이 병용군에서는 19%의 환자가 여전히 후속 약물치료를 필요로 하지 않았으며, 수니티닙의 경우에는 6%의 환자가 후속 약물 치료를 받지 않았다.

무치료 생존(treatment-free survival, TFS: 프로토콜에 명시된 치료를 중단한 후, 후속 치료를 시작하기 까지 걸린 시간 또는 사망에 이르기 까지 걸린 시간) 역시 최적의 반응률(Best overall response, BoR)와 관계없이 옵디보-여보이 병용군이 유의하게 길었는데(P <0.0001), 완전(complete response, CR) 혹은 부분 반응(partial responses, PR)을 보인 환자들 중, 옵디보-여보이 병용군의 42%가 약물 치료 중단 후 2년 동안 후속 치료 없이 반응이 지속되었고, 반면 수니티닙군에서는 12%가 후속 치료 없이 반응이 지속되었다.

안정 병변(stable disease, SD) 상태를 보였던 환자들의 경우, 약물 치료 중단 후 2년 동안 후속 치료 없이 각각 12%와 6%로 상태가 지속됐다.

△흑색종: CheckMate-067

아울러, 20일 유럽종양학회에서는 진행성 흑색종 환자의 1차 치료제로 옵디보-여보이 병용요법과 옵디보 단독요법을 여보이 단독요법과 비교 평가한 3상 임상 CheckMate-067의 4년 추적관찰 결과 데이터가 발표됐다. 최소 48개월동안 추적 관찰을 시행한 결과, 옵디보-여보이 병용요법군이 각각 53%, 21%의 4년 생존률(4-year OS rate)과 완전 관해(complete response, CR)를 보인 환자의 비율로, 옵디보 단독요법군(46%, 18%), 여보이 단독요법군(30%, 5%)보다 높은 수치를 기록했다. 4년 시점 분석 당시에 생존한 환자를 대상으로 진행한 분석 결과에 따르면, 후속 치료가 필요 없는 무치료(treatement-free) 상태 역시 병용군(71%)이, 옵디보군(50%), 여보이군(39%) 대비 더 많은 비율의 환자로 나타났다. 또한, 옵디보-여보이 병용요법의 안전성 프로파일은 기존에 발표된 임상 결과와 일치했다.

CheckMate-067 추적관찰 연구에 참여한 데나파버 암 연구소(Dana-Farber Cancer Institute)의 흑색종연구소 소장 및 하버드 메디컬스쿨 부교수인 스티븐 호디(F. Stephen Hodi) 박사는 "이번 연구 결과는 옵디보-여보이 병용요법 환자를 대상으로 한 가장 장기간의 추적 관찰 데이터이며, 무작위 세팅에서 4년 추적 관찰했을 때 53% 이상의 전체 생존기간 데이터를 도출한 전례가 없다"고 밝혔다.

△요로상피세포암: CheckMate-032

20일 유럽종양학회에서 발표된 또 다른 연구 결과는 백금기반 화학요법으로 치료받은 적이 있는 전이성 요로상피세포암 환자를 대상으로 옵디보 단독요법과 옵디보-여보이 병용요법을 평가한 1/2상 CheckMate-032의 후속 데이터이다. 본 임상 연구는 옵디보 1mg/kg와 여보이 3mg/kg 병용요법을 투여한 확장된 코호트(O1:Y3)를 최소 7.9개월, 옵디보 3mg/kg와 여보이 1mg/kg 병용요법을 투여한 환자군(O3:Y1)을 최소 38.8개월, 옵디보 단독요법을 투여한 환자군을 최소 37.7개월 추적 관찰했으며, 각각의 환자군의 객관적 반응률(Objective Response Rates, ORR)은 38%, 27%, 26%로, O1:Y3 환자군이 가장 높았다. 본 연구의 2차 유효성 평가지수(secondary endpoint)는 무진행생존기간 중간값(median PFS)과 전체 생존기간(overall survival, OS)이였으며, 모두 O1:Y3 환자군이 O3:Y1 환자군과 옵디보 단독군 대비 더 높은 수치를 기록했다. 무진행생존기간 중간값의 경우, O1:Y3는 4.9개월, O3:Y1은 2.6개월, 옵디보 단독은 2.8개월이였으며, 전체생존기간은 각각 15.3개월, 7.4개월, 9.9개월로 역시 O1:Y3 투여군에서 가장 길었다.

△대장암: CheckMate-142

22일 유럽종양학회에서는 고빈도 현미부수체 불안정성(Microsatellite Instability-High, MSI-H) 또는 DNA복제실수교정결핍(DNA Mismatch Repair Deficient, dMMR) 전이성 대장암 환자를 대상으로 옵디보와 저용량 여보이의 병용요법을 1차 치료제로 평가한 2상 임상 CheckMate-142의 연구 결과가 발표됐다. 13.8개월 중앙 추적기간(median follow-up)후, 1차 평가 지수인 연구자가 평가한 객관적 반응률(investigator-assessed ORR)이 60%을 기록했으며(95% CI: 44.3 to 74.3), 7%의 환자에서 완전 관해(CR)를 확인했다. 또한, 데이터 컷오프 시점(cut-off)에서 반응지속기간 중간값(median Duration of Response, DOR)은 아직 도달하지 않았으며, 82%의 환자가 반응을 진행하고 있었고 이들 중 74%가 6개월 이상의 지속적인 반응을 나타냈다. 아울러, 12주 이상의 투여 시점에서 옵디보-여보이 병용요법군은 84%의 질병 조절률(DCR)을 기록했다(95% CI: 70.5 to 93.5). 1년 추적 관찰을 시행한 결과, 전체 생존기간 중간값 비율(median OS rate)은 83%였고(95% CI: 67.6 to 91.7), 무진행생존기간 비율(PFS rate)은 77%(95% CI: 62.0 to 87.2)로 나타났다. 전체 생존기간 중간값(Median OS)과 무진행생존기간 중간값(median PFS)은 아직 도달하지 않았다.

이번 연구 결과와 관련, 미국 서던 캘리포니아대학 노리스 통합 암센터(Norris Comprehensive Cancer Center)의 위장암 프로그램의 공동 대표이자 성인 종양학 부책임자인 하인츠-요셉 렌츠(Heinz-Josef Lenz) 박사는 “CheckMate-142 연구 결과는 MSI-H 또는 dMMR 전이성 대장암 환자에서 옵디보와 저용량 여보이와의 병용요법의 지속성을 강조하는 동시에, 전형적으로 나쁜 치료 결과를 보이는 이들 환자군에서 옵디보-여보이 병용요법이 1차 치료제로 사용될 수 있다는 가능성을 보여줬다”고 말했다.

옵디보는 면역세포 표면상의 단백질 PD-1에 작용하는 anti PD-1 면역항암제이다. 옵디보는 현재 국내에서 7개 암종에 9개의 적응증을 가지고 있다. 2015년 3월20일 악성 흑색종 2차 치료제로 허가를 받은 후 2016년 4월1일 국내 면역항암제 최초로 PD-L1 발현여부와 관계없이 이전 백금기반 화학요법에 실패한 국소 진행성 또는 전이성 비소세포폐암 치료제로 허가 및 BRAFV600E야생형인 수술이 불가능하거나 전이성인 악성 흑색종 1차 치료제로 적응증이 추가됐다.

2017년 8월21일부터 이전 백금기반 화학요법에 실패한 국소 진행성 또는 전이성 비소세포폐암 환자 중 PD-L1 발현율이 10% 이상인 환자를 대상으로 옵디보의 건강보험 급여가 적용됐고 2018년 2월5일부터 수술이 불가능하거나 전이성인 흑색종 치료의 1차 치료제(1차 이상)로 건강보험 급여 적용을 받게 됐다. 2017년 8월29일에는 신세포암, 방광암, 두경부암, 전형적 호지킨 림프종 적응증이 추가됐으며, 수술이 불가능하거나 전이성인 흑색종에 대한 옵디보와 여보이 병용요법으로 적응증이 확대됐다.

2017년 9월15일 BRAF 변이 여부에 관계없이 수술이 불가능하거나 전이성인 악성 흑색종에 대한 옵디보 단독요법으로 확대됐다. 2018년 3월23일, 이전 두 가지 이상의 항암화학요법 후에도 재발하거나 진행된 위 선암 또는 위식도 접합부 선암에 대한 적응증이 추가됐고, 자가조혈모세포이식(HSCT) 전 혹은 후에 브렌툭시맙 베도틴 투여에도 재발하거나 진행된 전형적 호지킨 림프종 치료제로 적응증이 확대됐다.

지난 10월5일 이전 치료경험이 없는 중간 혹은 고위험 진행성 신세포암의 이필리무맙과 병용요법으로 적응증이 확대됐다. 한편, 옵디보는 아직 국내에서 대장암에 적응증을 갖고 있지 않다.

김동희 기자

김동희 기자  ocean830@empas.com

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